全球第二昂贵药物诞生！蓝鸟β地贫基因疗法定价180万美元丨医麦猛爆料

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2019年6月16日/医麦客 eMedClub/--6月14日，Bluebird bio公布了其最近获得欧盟批准的基因疗法Zynteglo(LentiGlobin)的价格——177万美元(157.5万欧元)，成为目前全球第二昂贵的药物，仅次于瑞士制药巨头诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma——210万美元。

在本月早些时候，Zynteglo被欧盟委员会(EC)有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者，他们需要定期输血来治疗疾病并且没有匹配的干细胞移植供体。

根据欧洲血液学协会(EHA)大会上的最新消息，该基因疗法可以使特定基因型TDT患者免于输血长达3.8年。

支付模式：为期5年、以结果为导向的分期付款

就像诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma一样，Bluebird提供了一项为期5年、以结果为导向的分期付款计划。在最初的31.5万欧元预付款之后，患者如果继续对治疗有反应，则在每年(最多接下来4年)支付相同的金额。药物的有效性将通过患者是否需要输血来维持血细胞计数来衡量。

▲ 支付和定价：基于价值和结果（图片来源：bluebird bio）

支付模式可能因国家而异，而该公司正与每个国家就将基因疗法推向市场的下一步进行合作。它发誓不会将Zynteglo的价格推高到消费者价格指数变动之上。

Bluebird预计将于2020年在美国赢得Zynteglo的批准，路透社(Reuters)的一篇报道称，它在美国的定价可能处于“相当接近的区间”。

Zynteglo可以使患者免于输血长达3.8年

Bluebird确实拥有一些新数据，这些数据增强了对Zynteglo长期疗效的信心。

6月14日，Bluebird在EHA上公布了已完成的I/II期Northstar (HGB-204)研究，以及正在进行的III期Northstar-2(HGB-207)研究和Northstar-3(HGB-212)研究的最新结果。

截至数据截止日期，共有49名患有非β0/β0或β0/β0基因型(包括IVS-I-110突变)TDT的儿科、青少年和成人患者，已在Northstar、Northstar-2和Northstar-3研究中接受LentiGlobin治疗用于TDT。

▲ 多项临床数据支持该疗法用于TDT和SCD（图片来源：bluebird bio）

▲ 在I/II期Northstar研究中，10名非β0/β0基因型患者中有8名无输血至少10个月至45个月(3.8年)；8名β0/β0基因型TDT患者中有3名无输血，并且中位持续时间长达16.4个月。

▲ 在III期Northstar-2研究中，20名非β0/β0基因型患者接受了治疗，其中5例可评估患者中有4例无输血至少12至18.2个月；14名随访至少3个月的患者中，有13名至少3个月没有接受输血。

▲ 在III期Northstar-3研究中，11名β0/β0基因型或IVS-I-110突变的TDT患者接受了治疗。1名可评估患者达到输血独立性(TI)*，并在第16个月的随访中维持了该指标，总血红蛋白为13.6 g/dL；5名患者停止输血至少3个月。

更详细的数据附在文章最后。* 输血独立性(TI)：至少12个月或更长时间没有接受输血，并且保持加权平均血红蛋白(Hb)≥9 g/dL。

“我们针对TDT的LentiGlobin临床研究的成熟数据表明，不同基因型的患者能够通过稳定生产基因治疗衍生的血红蛋白来实现和维持输血独立性延续多年。”Bluebird首席医疗官David Davidson在一份声明中说。

基因疗法占据2019年全球最昂贵药物榜单前两名

“这种趋势或许才刚刚开始”

美国知名处方药比价网站GoodRx发布了2019年全球最昂贵药物榜单，其中基因疗法独占两席且为前两名。

▲ 2019年最昂贵药物榜单（图片来源：GoodRx、FiercePharma）

当地时间14日公布的Zynteglo定价，改写了最新排名，使得全球最昂贵药物榜单前三均为基因疗法。在可以预见的未来，这种趋势或许才刚刚开始。

▲ 图片来源：CNBC

在美国CNBC电视台上，Bluebird首席执行官(CEO)Nick Leschly为最新定价进行辩护。他说，一次性治疗对于患者来说是改变游戏规则的一种方式，给予他们“终身受益”，同时避免他们在余生中每几周进行代价高昂的输血。

▲ Bluebird CEO（图片来源：CNBC）

177万美元超过了SVB Leerink分析师Mani Foroohar此前对欧洲市场90万美元或美国市场120万美元的预估，但确实低于Bluebird称该疗法的“内在价值”210万美元。

基因疗法往往伴随着这样的承诺：对于那些需要终生护理的疾病，只需一剂即可治愈。

然而，诺华CEO Vas Narasimhan在最近的CNBC评论中指出，目前的医疗体系，及其“现收现付模式”，并不是为这些一次性治疗建立的。他写道：“我们需要新的经济模型来确定，与长期慢性病治疗的成本和痛苦相比，[治愈]究竟代表了多少价值。”他还呼吁国会澄清基于价值的支付模式，如诺华和Bluebird提出的那些，不会触发反回扣规定。

股价为何下跌

显然，投资者并没有热衷于Bluebird公布的定价消息。周五，该公司发布定价的同一天，股价收盘下跌5.07%。

▲ 图片来源：CNBC

对医疗成本的影响？

在确定Zynteglo的价格时，Bluebird指出了这种疗法降低医疗成本的潜力。

地中海贫血患者无法产生足够数量的血红蛋白，血红蛋白是血液中携带氧气的蛋白质。地中海贫血患者一生中可能每两到四周需要输血一次，这取决于他们疾病的严重程度。Bluebird基因疗法的目标是减少或消除对这种输血的需要，最理想的是终生使用。

但SVB Leerink的分析师Mani Foroohar认为，尽管与目前可用的罕见疾病治疗方法相比，Zynteglo和Zolgensma的价格随着时间的推移而降低，但Zynteglo是一种移植医学产品，在治疗费用的基础上增加了医疗保健系统的成本。相比之下，Zolgensma是一种简单的静脉输液。

耐久性？

Zolgensma和Zynteglo的批准将是基因疗法经济可行性的关键测试案例。与需要长期服用的传统药物相比，这些一次性治疗的治疗效果旨在持续终生。但这些影响并没有得到证实，由于临床数据的缺乏，目前还不清楚基因疗法会持续多久。

有分析师认为，Zynteglo在头5年获得终生受益的全额支付，把风险转移到患者和付款方身上。因此，药物开发商和保险公司在考虑不确定性的同时，也在努力解决如何支付这些费用的问题。

制造问题？

关键的意外消息是，EMA已要求修改最终的药品规格和制造参数。因此，这延迟了Zynteglo的发布，并将取消在19财年至20年初的所有销售。好消息是，它将使Bluebird能够登上合格的治疗中心并帮助进一步准备发布。然而，目前还不清楚进入市场的基因疗法是否能达到临床试验的效果，这也增加了额外的风险。

更令人担忧的是，Bluebird无法执行制造过程开发，这是细胞治疗特许经营的关键核心竞争力，这可能会对公司能否达到其许多项目的规定时间表产生疑问。

其他竞争对手？

4月2日，Sangamo公布与赛诺菲合作开发的ST-400用于TDT的早期数据，这是一种基于ZFN(锌指蛋白酶)基因编辑技术的体外基因疗法。

数据处于相当早期，但该数据或是ZFN技术离体编辑细胞基因组能力的坚实概念验证。第一名TDT患者在I/II期试验中接受ST-400治疗，数据显示成功编辑了负责该疾病的基因。输注后，患者表现出血红蛋白水平升高，并在短暂(约2周)接受定期输血后，不依赖输血。

患者经历了严重但短暂的过敏反应，该反应与产品中的冷冻保护剂有关。这似乎是个体反应而不是与治疗有关。

结语

围绕价格的争议在长时间内将不会消停。“一次服用，终身治愈”的魔力将是基因疗法的重要卖点，也是立足于医疗体系之本。数据的话语权足以促使整个医疗体系迅速做出变革。

丨附：第24届EHA上公布的LentiGlobin数据

Northstar (HGB-204)

截至2018年12月13日，所有18名TDT患者(10名非β0/β0基因型、8名β0/β0基因型)均完成了为期两年的研究，并参加了长期随访研究LTF-303。

接受治疗的10名非β0/β0基因型患者中有8名获得了输血独立性(TI)，这意味着他们至少12个月或更长时间没有接受输血，并且保持加权平均血红蛋白(Hb)≥9 g/dL。这8例患者在TI期间(min-max: 9.3-13.2 g/dL)的中位加权Hb平均值为10.3 g/dL，并维持TI长达45个月(3.8年)。

8名β0/β0基因型的患者中有3名获得了TI，并在16.4个月的中位持续时间(min-max: 16.1-20.8个月)内保持了中位加权Hb平均值为9.5-10.1g/dL。

对Northstar研究中获得TI的11例患者的肝脏铁浓度(LIC)进行了探索性评估。高铁水平是频繁输血的结果。高铁水平可导致器官损害，这是许多TDT患者的风险和必须通过螯合方案管理。

在基线和治疗后每12个月测定一次LIC。患者在LentiGlobin输注后平均13个月(min-max: 2-16个月)重新开始铁螯合治疗。随着时间的推移，所有11例患者的LIC均开始下降，其中有48个月有效数据的患者(n=4)出现了最大的下降。在这4例患者中，平均减少56%(min-max: 38% - 83%)。

Northstar-2 (HGB-207)

截至2018年12月13日，20名非β0/β0基因型患者在III期Northstar-2研究中接受了治疗。患者年龄为8-34岁，其中儿童5例(<12岁)，青少年/成人15例(≥12岁)。

5例可评估患者中有4例达到TI，并维持中位加权Hb平均值12.4 g/dL(min-max: 11.5-12.6 g/dL)。在截止数据时，这4名患者继续维持TI的中位持续时间为13.6个月(min-max: 12-18.2个月)。

14名随访至少3个月的患者中有13名至少3个月没有接受输血。在最后一次研究随访时，这些患者的Hb总水平在8.8-13.3 g/dL之间。在无输血的患者中，HbAT87Q水平随着时间的推移保持稳定；第6个月(n=10)HbAT87Q平均值为9.5 g/dL，第12个月(n=7) HbAT87Q平均值为9.3 g/dL。

对7例接受治疗后12个月随访的患者的骨髓进行了探索性分析。评估样品的细胞数和髓红比。低髓红比是TDT患者骨髓造血困难或骨髓红细胞生成异常的一个关键特征。在这7例患者中，所有人都停止了慢性输血，观察到髓红比的增加，表明红细胞的产生有所改善。

Northstar-3 (HGB-212)

截至2019年4月12日，在III期Northstar-3研究中已经治疗了11名β0/β0基因型或IVS-I-110突变的TDT患者。

1名可评估的患者达到TI并在第16个月的随访中维持了该指标，总血红蛋白为13.6 g/dL。

5名患者停止输血至少三个月，在最后一次研究随访时(治疗后5-16个月)血红蛋白水平为10.2-13.6 g/dL。在这些患者中，所有随访6个月的患者(n=4)HbAT87Q水平至少为8 g/dL。

LentiGlobin用于TDT的安全性

临床试验中观察到的LentiGlobin引起的非严重不良反应(AEs)包括潮热、呼吸困难、腹痛、四肢疼痛和非心源性胸痛。1例严重不良事件(SAE)-血小板减少症-被认为可能与LentiGlobin有关。其他AEs与已知的HSC收集和busulfan骨髓消融术的副作用一致，包括静脉闭塞性疾病的SAEs。

参考出处：

http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-presents-long-term-efficacy-and-safety-data

https://endpts.com/as-bluebird-keeps-analysts-waiting-for-a-price-researchers-outline-efficacy-standards-on-its-gene-therapy/

https://www.fiercepharma.com/pharma/bluebird-prices-gene-therapy-zynteglo-at-eu1-575m-europe-to-be-paid-over-5-years

https://www.fiercepharma.com/pharma/most-expensive-meds-u-s-topped-by-novartis-and-spark-gene-therapies

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